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免疫治療

免疫療法在肺癌治療裡的應用

標籤：衛生防護中心 , 肺癌 , 非小細胞肺癌 , 免疫療法 , 阿替利組單抗 , atezolizumab , PD-L1 , 藥物名冊

2018月12月14日作者：藥物教育資源中心張偉豪藥劑師

根據衛生防護中心於2018年7月的數據，肺癌分別是香港男性及女性中第一位及第三位常見的癌症。於2015年錄得的癌症新症之中，有接近16%是肺癌個案。¹ 肺癌更是香港的頭號致命癌症。於2016年因癌症離世的病人當中，有接近27%死於肺癌。¹ 肺癌絕對是一個不容忽視的危疾，而其中較為常見的種類是非小細胞肺癌 (英文簡稱 NSCLC)，佔肺癌個案其中大約85%。²

非小細胞肺癌的病情可大致分為4個期數。第1期的癌細胞只局限在肺部內；而第2及第3期的癌細胞開始擴散至肺部附近的淋巴結；最終的第4期癌細胞則已經擴散至其他器官，例如肝臟或腦部。² 醫生會因應肺癌病情及患者年齡等因素，與患者及家屬商討合適療法。

現時非小細胞肺癌的治療方案主要分為三種：傳統療法、標靶療法及免疫療法。²

傳統療法包括化療、放射治療 (俗稱電療)、手術治療。由於傳統療法容易影響正常細胞, 所以副作用較大。而且，傳統療法亦未必適合所有腫瘤已擴散的晚期患者。

標靶療法則針對癌細胞的特徵以阻止其增生。如果基因檢測結果指出癌細胞具有特定的基因變異，相應的標靶藥物就可被考慮。目前，美國食品藥物管理局 (FDA) 批准針對表皮生長因子受體（EGFR）變異、血管内皮生長因子 (VEGF) 變異或間變性淋巴瘤激酶（ALK）變異的三類標靶藥物用於治療已擴散的非小細胞肺癌。

至於免疫療法的作用機理則較為特別：藥物不是直接阻止癌細胞增生，而是協助身體的免疫細胞重新辨識癌細胞，從而讓免疫系統清除癌細胞。一般而言，細胞要經歷多次的基因變異才會從正常細胞慢慢演變成癌細胞。³癌細胞不但會不停增生和轉移至身體其他部位，它們還能避過免疫系統的偵察。醫學研究顯示，癌細胞可以透過在細胞膜上的 PD-L1 配體觸發 T淋巴細胞的PD-1 蛋白，從而避過免疫系統的偵察。⁴

PD-1 蛋白於近年癌症治療研究中備受矚目，由2018年諾貝爾生理學或醫學獎得主本庶佑教授首先發現。⁵ PD-1 蛋白位於 T淋巴細胞上，而T淋巴細胞的日常功用是在身體巡邏，並利用不同受體蛋白辨認並消滅受損細胞，包括被病毒感染的細胞及癌細胞。為避免 T淋巴細胞損害健康細胞，它們具有抑制機制，遇上健康細胞時會停止行動，而 PD-1 蛋白就是其中一套抑制機制。但有部分癌細胞正是利用這套機制，以 PD-L1 觸發 T淋巴細胞上的 PD-1 蛋白，從而避過 T淋巴細胞的辨認。這樣，癌細胞就能偽裝成正常細胞，而不被免疫系統清除。

面對這個免疫系統的「漏洞」，學者致力研究針對 PD-1 及 PD-L1 的藥物。在治療非小細胞肺癌方面, 現時 FDA 批准針對 PD-1/PD-L1 系統的藥物包括：

• PD-1 抗體：「尼伏人單抗」(nivolumab)、「匹博利組單抗」(pembrolizumab)

• PD-L1 抗體：「阿替利組單抗」 (atezolizumab)、「度伐人單抗」(durvalumab)

PD-1抗體能與PD-1蛋白結合，阻止抑制機制的啟動，促使免疫細胞辨認並消滅癌細胞。⁴ PD-L1 抗體的原理大同小異，只是結合的對象不是 T淋巴細胞上的 PD-1 蛋白，而是癌細胞上的 PD-L1 配體。⁴ 臨床研究顯示，相比傳統化療藥物「多西他賽」 (docetaxel)，PD-1 或 PD-L1 抗體更能延長非小細胞肺癌患者的存活率，而且副作用亦較少, 能提升癌症患者的生活質素。^6,7 換言之，兩種免疫療法藥物都能通過協助免疫系統辨認癌細胞，從而幫助身體對抗肺癌腫瘤，為接受過傳統化療但效果不理想的非小細胞肺癌患者提供另一治療選擇。而根據最新的研究報告發現，即使患者的基因檢測指出癌細胞是 PD-L1 陰性 (即是 PD-L1 表達比例較低)，患者亦同樣有機會受惠於免疫療法。⁸

相比傳統療法, 免疫療法的副作用一般較輕微，以疲倦、皮疹、腹瀉為主。⁹另外, 少部份患者或會有免疫相關的不良反應，例如自體免疫發炎、甲狀腺機能低下症等。有研究報告顯示, PD-L1 抗體與 PD-1 抗體的治療成效相若，但PD-L1 抗體引致非感染性肺炎的機會比 PD-1 抗體稍低。¹⁰ 患者應與醫生及藥劑師共用商討最合適自己的治療方案。

現時，上文提及的四種免疫療法藥物均已於香港註冊，其中「尼伏人單抗」及「阿替利組單抗」更已獲納入醫院管理局的自費藥物名冊，為治療非小細胞肺癌的二線藥物。¹¹ 此外, 社區內亦有一些非牟利及慈善機構為有需要人士提供藥費資助。

（鳴謝羅氏大藥廠香港有限公司支持)

NPM-HK-0210-12-2018

References:

1. https://www.chp.gov.hk/tc/healthtopics/content/25/49.html

2. https://www.lungcancer.org/find_information/publications/163-lung_cancer_101/268-types_and_stagingr

3. https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/what-is-cancer/how-cancer-starts

4. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-1362

5. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/honjo/facts/

6. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01281-7

7. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32517-X

8. https://doi.org/10.1136/bmj.k3529