2018月03月27日 作者：藥物教育資源中心 張偉豪藥劑師
「抗藥性」一詞常見於微生物學，而細菌對於抗生素的抗藥性亦已逐漸成為新聞話題。世界各地的衛生組織都有向大眾市民傳達慎用抗生素的訊息，以延緩細菌發展成具有抗藥性的超級惡菌。然而抗藥性並非是細菌獨有。事實上，病毒甚至是癌細胞都具有發展抗藥性的能力。以下篇幅會簡述一下肺癌的抗藥性。
癌細胞是由正常細胞突變而成，生長迅速而且超過正常界限，並且能夠侵襲體內的鄰近部位或向其他器官蔓延。這個過程稱為轉移，並且是癌症導致死亡的主要原因。1 癌細胞會突變的原因有很多，可能是受致癌物等外在因素影響，亦可能是個別的基因變異引致。突變後的癌細胞能脫離化學迅號的控制，無視細胞程序性死亡（programmed cell death）的指令，因此會一直生長，最終形成惡性腫瘤。2
肺癌之中以非小細胞肺癌（NSCLC）佔多數病例。以往它的治療都相當棘手，因為早期肺癌一般病徵不明顯，往往確診時已經發展成晚期肺癌。晚期肺癌意味着癌細胞已擴散，不能用外科手術切除腫瘤，所以病情只能靠傳統化療控制，患者存活期相當短暫。不過，自從針對癌細胞特徵的標靶治療面世，非小細胞肺癌的治療就有了轉機。
有些癌細胞會由於基因變異而擁有某些特徵，並得以發展成而惡性腫瘤。非小細胞肺癌之中比較常見的基因變異有表皮生長因子受體（EGFR）及間變性淋巴瘤激酶（ALK）的變異。香港大學於2015年發表的研究指出，接近六成的非小細胞肺癌患者的腫瘤都有EGFR變異的情況，EGFR數量會比正常細胞多。3
經基因檢測，醫生可以判斷非小細胞肺癌患者是否適合針對 EGFR 變異的標靶治療。現時香港有註冊的針對肺癌 EGFR 變異的標靶藥物有第一代的吉非替尼、厄洛替尼及第二代的阿法替尼。4 它們都是一些可以與 EGFR 結合的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠干擾與 EFGR 相關的生長信號，阻止癌細胞增生。可惜，平均 8 - 14 個月後癌細胞就會發展抗藥性，上述的多款標靶藥物就會開始失效。5
癌細胞的抗藥性的機制有不少，包括藥物被癌細胞排出、細胞凋亡被抑制、DNA 被修復、新陳代謝方式有變化、致癌基因突變、組織學轉型、轉移到其他器官等。6 至於在抗藥性非小細胞肺癌患者之中，超過一半都具有 T790M 的新基因變異。7 這款基因變異會改變 EGFR 的結構，導致標靶藥物難以與新型 EGFR 結合，因此失效。另外，有部分患者出現其他種類的基因變異，例如ALK、ROS1。有部分患者甚至會出現其他形式的腫瘤抗藥性，例如腫瘤轉移到腦部、肝臟代謝酵素 CYP450 過度活化等等。6
腫瘤出現 T790M 基因變異的非小細胞肺癌患者需要新的標靶藥物，例如第三代針對 EGFR 的標靶藥物「奧希替尼」。奧希替尼能適應 T790M 基因變異，抑制新型 EGFR 的訊息傳遞，維持標靶治療的療效。研究指出，奧希替尼可以為出現 T790M 基因變異的患者有效控制病情達平均 11 個月。8
當然，癌細胞可能又會漸漸對第三代標靶藥物產生抗藥性。此時，醫生又會需要尋求其他合適的療法。除了回歸傳統的化療，近年新興的「癌症免疫療法」也是考慮方案之一。詳情可請教醫生或藥劑師意見。
治療肺癌是一個漫長而多變的過程。即使腫瘤時常改變，會發展抗藥性，患者亦無須氣餒。畢竟，癌症療法日新月異，醫生也可以不時調節治療肺癌的方式，以「過牆梯」應付腫瘤的「張良計」。
(鳴謝 英國阿斯利康(香港)有限公司支持)
參考資料:
1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/zh/
2. http://pmj.bmj.com/content/85/1001/134.long
3. http://doi.org/10.1016/j.cllc.2015.06.003
4. http://www.drugoffice.gov.hk/eps/do/tc/consumer/news_informations/dm_33.html
5. http://doi.org/10.1200/JCO.2013.49.8782
6. http://www.tma.tw/ltk/103570303.pdf
7. http://doi.org/10.1038/s41598-017-06632-y
8. http://doi.org/10.1016/S1556-0864(16)30325-2
